Paris, 27 février 2007 CNRS


Jusqu'à présent, seules des mutations du récepteur de l'hormone LH (1) permettaient d'expliquer une puberté précoce chez les garçons. Une équipe de l'Institut de génétique et biologie moléculaire et cellulaire (IGBMC, CNRS / Inserm / Université Louis Pasteur de Strasbourg), en collaboration avec des chercheurs de l'Université de Dallas et de l'Université de Louvain, vient d'identifier un régulateur clef de la fertilité masculine : la protéine SHP (2). Son implication majeure dans le contrôle de la synthèse de la testostérone et dans la différenciation des cellules germinales au sein des testicules de souris a ainsi été mise en évidence. Ces travaux publiés, dans la revue Genes & Development, suggèrent que les voies de signalisation contrôlées par SHP méritent d'être explorées chez les hommes présentant des troubles de la fertilité.

La puberté résulte de modifications endocriniennes programmées dès la différenciation sexuelle chez l'embryon et le fœtus. Elle se caractérise par des modifications anatomiques : maturation des caractères sexuels primaires (pénis, scrotum, testicules) et apparition des caractères sexuels secondaires (pilosité, mue de la voix, croissance...).

Ces changements dépendent du fonctionnement du cerveau et notamment d'une glande neuroendocrinienne, l'hypophyse, qui sécrète deux hormones : la FSH (3) et la LH. Ces deux hormones agissent sur les testicules et provoquent la production de sperme ainsi que la sécrétion de la testostérone. Cette hormone est notamment responsable du développement des caractères sexuels secondaires chez les garçons. A l'heure actuelle, les mutations du récepteur de la LH sont les seules causes connues de puberté précoce chez les garçons, démontrant l'importance de cette voie de signalisation dans le contrôle du système endocrinien.

A l'Institut de génétique et biologie moléculaire et cellulaire, un nouvel acteur impliqué dans la maturation sexuelle chez les souris mâles, la protéine SHP, a été identifié. Pour l'équipe de Johan Auwerx, il s'agissait de mieux comprendre le déclenchement de la synthèse de testostérone au niveau testiculaire, en étudiant le rôle de cette protéine.

 Deux modèles de souris ont été considérés : le premier possédait cette protéine alors que le second n'en avait pas. Le résultat a été étonnant : les souris dépourvues de SHP sont capables de se reproduire environ une semaine plus tôt que les souris témoins.

Une différence notable étant donné qu'en règle générale les souris mâles sont sexuellement matures dès 7 à 8 semaines. De plus, les souris sans SHP, indépendamment d'une activité accrue de l'hypophyse, produisent davantage de testostérone précocement, entraînant une maturation prématurée des caractères sexuels primaires.

En parallèle, la protéine SHP contrôle le timing de la différenciation des cellules germinales (4) en inhibant le métabolisme des acides rétinoïques (5) (voir figures). Aussi, des mutations de la protéine SHP pourrait être recherchées afin de mieux comprendre certaines pubertés précoces aux causes encore inconnues. Il faut également souligner que SHP, de par sa famille d'appartenance, est une cible thérapeutique potentielle grâce au développement de nouveaux ligands synthétiques. Ces travaux ouvrent donc de nouvelles perspectives de recherche en vue d'améliorer la production des spermatozoïdes chez les hommes présentant des troubles de fertilité.

Des études complémentaires sont indispensables pour comprendre l'ensemble des mécanismes impliqués dans la maturation sexuelle chez les garçons. Toutefois, ces résultats définissent d'ores et déjà un nouvel acteur impliqué dans le contrôle de la fertilité masculine.

Notes :
(1) La LH, hormone lutéinisante, stimule la sécrétion de testostérone par les cellules des testicules.
(2) SHP (small heterodimer partner) appartient à la famille des récepteurs nucléaires dont l'activité est modulable par des ligands agonistes ou antagonistes.
(3) La FSH, hormone folliculostimulante, entraîne la maturation des spermatozoïdes chez l'homme.
(4) Les cellules germinales regroupent les spermatozoïdes chez l'homme et les ovules chez la femme, produits respectivement par les testicules et les ovaires.
(5) Les rétinoïdes ou acides rétinoïques, substances dérivées de la vitamine A, interviennent dans toute une série d'événements pour l'édification d'un organe, pour la formation de la peau, du système nerveux et des cellules du sang. Au niveau testiculaire, ces molécules jouent un rôle important puisque des carences en vitamine A causent des troubles de la fertilité. Récemment, elles ont été identifiées comme des acteurs clés pour l'entrée en différenciation des cellules germinales.

Références :
The small heterodimer partner is a gonadal gatekeeper of sexual maturation in male mice. David H. Volle, Rajesha Duggavathi, Benjamin C. Magnier, Sander M. Houten, Carolyn L. Cummins, Jean-Marc A. Lobaccaro, Guido Verhoeven, Kristina Schoonjans & Johan Auwerx. Genes & Development (février 2007)

http://www2.cnrs.fr/presse/communique/1041.htm

En observant le succès des cliniques de fertilité et les statistiques sur la diminution du nombre de spermatozoïdes, on pourrait croire que l'infertilité est un problème grandissant. Mais si on avait tout faux?

1992 a été une grosse année pour l'infertilité. Une gynécologue danoise a publié une vaste étude montrant que la qualité du sperme humain diminuait sans cesse depuis les années 30, lançant un débat statistique qui perdure encore. Et la romancière britannique P.D. James a publié son roman Children of Men, qui décrit un monde où il n'y a plus de grossesses, et qui vient d'être mis à l'écran avec Clive Owen et Julianne Moore en vedette.

Depuis, l'infertilité s'est imposée comme l'un des thèmes majeurs du tournant du millénaire. La dénatalité et le vieillissement de la population rendent les enfants plus rares, ce qui renforce l'impression qu'un fléau d'ampleur biblique s'est abattu sur l'Occident.

À la conférence annuelle de la Société européenne de reproduction et d'embryologie humaines, en 2005, un expert britannique, William Ledger de l'Université de Sheffield, a affirmé que la proportion de couples infertiles doublerait à 20% d'ici 2015. Le Dr Ledger a cité quatre explications à ce phénomène : la baisse du nombre de spermatozoïdes dans le sperme, à cause de la pollution, l'augmentation du nombre de MTS comme le chlamydia, qui peuvent endommager les trompes de Fallope des femmes, la crise de l'obésité, qui mène parfois à des problèmes d'ovulation, et l'âge de plus en plus tardif auquel les femmes ont des enfants.

Et pourtant, le taux d'infertilité a baissé légèrement entre 1982 et 2002, selon une étude publiée par des démographes américains l'an dernier dans la revue Fertility and Sterility. La proportion de femmes mariées qui ne parvenaient pas à concevoir pendant plus de 12 mois, malgré l'absence de moyens de contraception, est passée de 8,5 % à 7,4 % durant cet intervalle.

Une étude contestée

Marc Villeneuve, directeur médical de la clinique Procréa, n'est pas surpris des résultats de l'étude. «Les gens attendent moins qu'avant quand ils veulent des enfants, explique-t-il. Ils sont plus impatients; ils ont dès le départ des relations au moment adéquat, ce qui fait qu'il y a moins de délai de conception. Ils sont aussi plus prudents face aux maladies transmises sexuellement. Ceci dit, il n'est pas évident de transposer des résultats américains à la population canadienne. Et il s'agit de couples mariés, une catégorie qui est sociologiquement à la baisse.» Le Dr Villeneuve ne connaît pas d'étude canadienne similaire.

Les conjoints de fait n'ont pas été pris en considération parce qu'ils étaient trop peu nombreux en 1982, explique l'une des coauteures de l'étude, Anjani Chandra, du Centre national de statistiques sur la santé, au Maryland. «Mais rien ne permet de penser qu'ils ont des problèmes de fertilité plus importants que les couples mariés, observe-t-elle. Il y a une distorsion entre la réalité et la perception populaire que l'infertilité est un problème grandissant. Je crois que cela est dû à un phénomène de la fin des années 90 : les problèmes de conception d'un certain nombre de baby-boomers dans la quarantaine qui avaient retardé le moment d'avoir des enfants. En nombre absolu, ça peut être impressionnant, mais relativement au nombre total de mariages, c'est insignifiant.»

La revue Fertility and Sterility a publié quatre commentaires sur l'étude de Mme Chandra, dont trois attaquaient sa méthodologie. Tout en reprochant à l'auteure d'être démographe - et non médecin ou biologiste -, les critiques soulignent qu'une autre mesure de l'infertilité, la «fécondité affaiblie», a augmenté durant cette période, de 11 % à 15 %.

Cette mesure est trop subjective, répond Mme Chandra. «Une femme peut être classée dans la catégorie "fécondité affaiblie" si elle estime qu'elle a de la difficulté à concevoir, dit-elle. C'est un concept qui varie énormément d'une personne à l'autre. Ça peut traduire le fait que les couples qui veulent avoir un enfant deviennent impatients plus rapidement qu'avant. La proportion de femmes qui ont recours aux cliniques de fertilité reste stable depuis une décennie, autour de 1 % pour l'insémination artificielle et de 0,3 % pour la fécondation en éprouvette.»

Le Dr Ledger, qui avait affirmé en 2005 que le taux d'infertilité allait doubler, balaie les arguments de Mme Chandra du revers de la main. «Cette étude dit, que si elles sont traitées, les MTS ne causent pas de dommages aux trompes, affirme-il en entrevue téléphonique. En théorie, c'est vrai, mais en pratique ça reste à voir. Il est vrai, également, que les problèmes d'ovulation ont surtout été détectés chez les femmes très obèses. Encore là, on peut penser qu'il y a des problèmes encore indétectables qui vont se révéler à mesure que le taux d'obésité augmentera. Enfin, les effets de la chute du nombre de spermatozoïdes dans le sperme ne sont pas encore cliniquement apparents, mais je crois qu'ils le deviendront.»

Quoi qu'il en soit, l'angoisse que suscite l'infertilité est là pour rester, selon Linda Hammer Burns, psychologue de l'Université du Minnesota, qui a publié un manuel sur l'infertilité. «Les baby-boomers arrivent à l'âge d'être grands-parents, indique-elle. Beaucoup d'entre eux avaient fait des projets de retraite où ils s'occupaient de leurs petits-enfants. Et voilà qu'ils constatent qu'il n'y a pas de petits-enfants. Je vois de plus en plus de couples qui subissent des pressions importantes de la part des parents et des beaux-parents parce qu'ils n'ont pas d'enfants. C'est l'une des raisons importantes qui explique que l'infertilité soit devenue un psychodrame national.»

Les services de fertilité

Proportion des femmes américaines de 15-44 ans qui utilisent un service de fertilité:

Total : 11,9%

Conseils : 6,1%

Tests : 4,8%

Médicaments pour ovuler : 3,8%

Médicaments contre les fausses couches : 5,5%

Traitements pour trompes bloquées : 0,7%

Insémination artificielle : 1,1%

Fécondation en éprouvette : 0,3%

L'infertilité au fil des ans

Proportion des femmes mariées qui mettent plus de 12 mois à concevoir aux États-Unis:

1966 : 11,2%

1982 : 8,5%

2002 : 7,4%

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Source : CDC

Mathieu Perreault

http://www.cyberpresse.ca/article/20070122/CPACTUEL/701220597/1015/CPACTUEL